PI3K/Akt Signaling Pathway in Normal and Malignant Cells

Abstract

บทคัดย่อ

การถ่ายทอดสัญญาณของเซลล์โดยผ่านวิถี  PI3K/Akt เกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆภายในเซลล์ได้แก่ การแบ่งตัวเพิ่มจำนวนของเซลล์ การอยู่รอดของเซลล์ เมแทบอลิซึมของเซลล์ การเคลื่อนที่ของเซลล์ และการสร้างเส้นเลือด กลไกการกระตุ้นและการควบคุมการทำงานของวิถีPI3K/Akt เริ่มจากการกระตุ้น growth factor receptor บนผิวเซลล์เป็นผลให้เกิดการกระตุ้น PI3Kและการสร้างสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (second messenger) คือ PIP3 จากนั้น PIP3 ทำหน้าที่ดึงAkt มายังพลาสมาเมมเบรน Akt จะถูกกระตุ้นด้วยการเติมหมู่ฟอสเฟตโดย PDK1 และ PDK2 โดยAkt ที่ถูกกระตุ้นจะทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการกระตุ้นและยับยั้งโมเลกุลเป้าหมายต่างๆที่อยู่ภายในเซลล์ เป็นผลให้เกิดการอยู่รอดของเซลล์ผ่านกลไกที่หลากหลาย หลังจากนั้น PTEN จะทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการทำงานของวิถีนี้โดยดึงหมู่ฟอสเฟตออกจาก PIP3 ทำให้การกระตุ้นสัญญาณผ่านวิถีนี้สิ้นสุดลง การทำงานที่ผิดปกติของการส่งสัญญาณผ่านวิถี PI3K/Akt ซึ่งเป็นสาเหตุให้มีการกระตุ้นการทำงานของวิถีนี้ตลอดเวลา จะส่งผลให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติของกระบวนการต่างๆภายในเซลล์  และนำไปสู่การพัฒนาไปเป็นมะเร็งในที่สุด ดังนั้นโมเลกุลในวิถี PI3K/Akt จึงกลายเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจในการพัฒนาเป็นยารักษามะเร็ง ในปัจจุบันนี้มีรายงานจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่าตัวยับยั้ง (inhibitor) ต่อวิถี PI3K/Akt ที่ใช้ทั้งแบบที่เป็นยาเดี่ยว และใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดอื่น สามารถใช้ใน การรักษาโรคมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพในการทดสอบทางคลินิค ดังนั้นความเข้าใจอันดีต่อวิถีนี้จึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะใช้ในการพัฒนายาชนิดใหม่

Abstract

PI3K/Akt signaling pathway regulates the processes of cell proliferation, survival, metabolism, motility and angiogenesis. PI3K/Akt signaling pathway can be activated by the activation of several growth factor receptors via their ligands, which results, in PI3K activation and second messenger, PIP3 production. After that, PIP3 recruits a translocation of Akt to the plasma membrane. Akt is then phosphorylated by PDK1 and the PDK2. Once activated, Akt mediates an activation and inhibition of several targets, resulting in cellular survival through various mechanisms. PIP3 is dephosphorylated by PTEN which acts as a negative regulator for this signaling pathway. Dysregulation of PI3K/Akt signaling pathway caused constantly active of this pathway, which resulting in cellular perturbations and leading to tumor development. Therefore, molecules in the PI3K/Akt signaling pathway have become an attractive target for cancer therapy. Nowadays, there are many reports reveal that inhibitors of PI3K/Akt signaling pathway, either alone or in combination with other chemotherapeutic drugs, can effectively use for cancer treatment in a clinical trial. Therefore, “a better understanding of this signaling pathway involved in cancer is essential for development of new drugs”.

Keywords : PI3K/Akt signaling pathway, protein kinase, drug target