Nobiletin Alleviates Vascular Functional and Structural Alterations in Renovascular Hypertensive Rats

เมธี  เอี่ยมพานิชกุล; ปทุมพร ประสาททอง; เบญจพร แสงนาค; พัชรวิภา มณีไสย; พวงรัตน์ ภักดีโชติ; ศริยา มีพัฒน์

ผู้แต่ง

เมธี เอี่ยมพานิชกุล สาขาวิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น อ.เมือง จ.ขอนแก่น
ปทุมพร ประสาททอง สาขาวิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพ คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มหาวิทยาลัยราชภัฏนครสวรรค์ จ.นครสวรรค์
เบญจพร แสงนาค สาขาวิชากายวิภาคศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น อ.เมือง จ.ขอนแก่น
พัชรวิภา มณีไสย สาขาวิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น อ.เมือง จ.ขอนแก่น
พวงรัตน์ ภักดีโชติ สาขาวิชาสรีรวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น อ.เมือง จ.ขอนแก่น
ศริยา มีพัฒน์ หมวดวิชาสรีรวิทยา สาขากายวิทยาศาสตร์ชีวการแพทย์ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยรังสิต จ.ปทุมธานี

คำสำคัญ:

โนบิลิติน, ความดันเลือดสูง, สัณฐานวิทยาหลอดเลือด, การทำงานของหลอดเลือด, ไนตริกออกไซต์

บทคัดย่อ

หลักการและวัตถุประสงค์: ภาวะความดันเลือดสูงจากหลอดเลือดแดงไตตีบซึ่งก่อให้เกิดความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือดมีความสัมพันธ์กับภาวะเครียดออกซิเดชัน และการลดลงของชีวปริมาณออกฤทธิ์ของไนตริกออกไซด์ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของโนบิเลติน ซึ่งเป็นฟลาโวนชนิดโพลิเมทอกซีเลต ที่พบในเปลือกผลไม้ตระกูลส้ม ต่อการทำงานและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของหลอดเลือดในหนูแรทที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดความดันเลือดสูงจากหลอดเลือดแดงไตตีบโดยวิธี two-kidney, one-clip (2K-1C)

วิธีการศึกษา: หนูแรทเพศผู้สายพันธุ์ Sprague-Dawley (น้ำหนัก 160-180 กรัม) ได้รับการผ่าตัดแบบ 2K-1C เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะความดันเลือดสูง สามสัปดาห์ต่อมาหนูแรทที่มีความดันเลือดสูงได้รับการรักษาด้วยโนบิเลติน (15 หรือ 30 มก./กก./วัน ) หรือลอซาร์แทน (10 มก./กก./วัน) กลุ่มละ 6 ตัว เป็นระยะเวลา 4 สัปดาห์ เมื่อสิ้นสุดการทดลองการเปลี่ยนแปลงด้านการทำงานและโครงสร้างของหลอดเลือด รวมถึงระดับไนไตรต์ในพลาสมาถูกวัด

ผลการศึกษา: โนบิเลติน 30 มก./กก./วัน ฟื้นฟูการคลายตัวของหลอดเลือดที่บกพร่องต่อการตอบสนองต่ออะเซทิลโคลีน ทั้งในหลอดเลือดเอออร์ตา และหลอดเลือดมีเซนเทอริกของหนูแรทความดันเลือดสูง (p<0.05) นอกจากนี้ โนบิเลตินยังลดการหดตัวของหลอดเลือดมีเซนเทอริกที่ตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยสนามไฟฟ้าได้อย่างมีนัยสำคัญ (p<0.05) ที่สำคัญการให้โนบิเลตินขนาด 30 มก./กก./วัน อย่างต่อเนื่องช่วยบรรเทาการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของหลอดเลือดเอออร์ตา และเพิ่มการสร้างไนไตรต์ในหนูแรทความดันเลือดสูงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.05)

สรุป: โนบิเลตินบรรเทาความผิดปกติด้านการทำงานและการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของหลอดเลือดในหนูแรทความดันเลือดสูงแบบ 2K-1C ซึ่งผลดังกล่าวมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของชีวปริมาณออกฤทธิ์ของไนตริกออกไซด์

เอกสารอ้างอิง

Mennuni S, Rubattu S, Pierelli G, Tocci G, Fofi C, Volpe M. Hypertension and kidneys: unraveling complex molecular mechanisms underlying hypertensive renal damage. J Hum Hypertens 2014;28(2):74-9. doi:10.1038/jhh.2013.55.

Textor SC. Renal arterial disease and hypertension. Medical Clinics 2017;101(1):65-79. doi:10.1016/j.mcna.2016.08.010.

Goldblatt H, Lynch J, Hanzal RF, Summerville WW. Studies on experimental hypertension: I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. J Exp Med 1934;59(3):347-79. doi:10.1084/jem.59.3.347.

Fahning BM, Potje SR, Paula TD, Grando MD, Bendhack LM. Ang II-induced contraction is impaired in the aortas of renovascular hypertensive animal model. Vasc Biol 2024;6(1):e230021. doi:10.1530/VB-23-0021.

Morishita R, Higaki J, Miyazaki M, Ogihara T. Possible role of the vascular renin-angiotensin system in hypertension and vascular hypertrophy. Hypertension 1992;19(2 Suppl):II62-7. doi:10.1161/01.HYP.19.2_Suppl.II62.

Bivol L, Berge R, Iversen B. Differential effect of tetradecythioacetic acid on the renin-angiotensin system and blood pressure in SHR and 2-kidney, 1-clip hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2007;293:F839-45. doi:10.1152/ajprenal.00140.2007.

Boonla O, Kukongviriyapan U, Pakdeechote P, Kukongviriyapan V, Pannangpetch P, Thawornchinsombut S. Peptides-derived from Thai rice bran improves endothelial function in 2K-1C renovascular hypertensive rats. Nutrients 2015;7(7):5783-99. doi:10.3390/nu7075252.

Martins-Oliveira A, Castro MM, Oliveira DM, Rizzi E, Ceron CS, Guimaraes D, et al. Contrasting effects of aliskiren versus losartan on hypertensive vascular remodeling. Int J Cardiol 2013;167(4):1199-205. doi:10.1016/j.ijcard.2012.03.137.

Touyz RM, Briones AM. "Reactive oxygen species and vascular biology: implications in human hypertension. Hypertension research 2011;34(1):5-14. doi:10.1038/hr.2010.201.

Griendling KK, FitzGerald GA. "Oxidative stress and cardiovascular injury: part II: animal and human studies. Circulation 2003;108(17):2034-40. doi:10.1161/01.CIR.0000093661.90582.c4.

Castro MM, Rizzi E, Ceron CS, Guimaraes DA, Rodrigues GJ, Bendhack LM, et al. Doxycycline ameliorates 2K-1C hypertension-induced vascular dysfunction in rats by attenuating oxidative stress and improving nitric oxide bioavailability. Nitric Oxide 2012;26(3):162-8. doi:10.1016/j.niox.2012.01.009.

Israili Z. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2000;14(1):S73-S86. doi:10.1038/sj.jhh.1000991.

Oparil S, Williams D, Chrysant SG, Marbury TC, Neutel J. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension. J Clin Hypertens 2001;3(5):283-318. doi:10.1111/j.1524-6175.2001.01136.x.

Munger MA. Use of Angiotensin receptor blockers in cardiovascular protection: current evidence and future directions. Pharm Ther 2011;36(1):22-40.

Zaiken K, Hudd TR, Cheng JW. A review of the use of angiotensin receptor blockers for the prevention of cardiovascular events in patients with essential hypertension without compelling indications. Ann Pharmacother 2013;47(5):686-93. doi:10.1345/aph.1R273.

Huang J, Chang Z, Lu Q, Chen X, Najafi M. Nobiletin as an inducer of programmed cell death in cancer: a review. Apoptosis 2022;27(5):297-310. doi:10.1007/s10495-022-01721-4.

Zhang N, Yang Z, Xiang S-Z, Jin Y-G, Wei W-Y, Bian Z-Y, et al. Nobiletin attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, and inflammatory in streptozotocin: induced diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 2016;417(1-2):87-96. doi:10.1007/s11010-016-2716-z.

Potue P, Wunpathe C, Maneesai P, Kukongviriyapan U, Prachaney P, Pakdeechote P. Nobiletin alleviates vascular alterations through modulation of Nrf-2/HO-1 and MMP pathways in l-NAME induced hypertensive rats. Food Funt 2019;10(4):1880-92. doi:10.1039/C8FO02408A.

Bunbupha S, Apaijit K, Maneesai P, Prasarttong P, Pakdeechote P. Nobiletin ameliorates high-fat diet-induced vascular and renal changes by reducing inflammation with modulating AdipoR1 and TGF-β1 expression in rats. Life Sci 2020;260:118398. doi:10.1016/j.lfs.2020.118398.

Bunbupha S, Pakdeechote P, Maneesai P, Prasarttong P. Nobiletin alleviates high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease by modulating AdipoR1 and gp91phox expression in rats. J Nutr Biochem 2021;87:108526. doi:10.1016/j.jnutbio.2020.108526.

Iampanichakul M, Poasakate A, Potue P, Rattanakanokchai S, Maneesai P, Prachaney P, et al. Nobiletin resolves left ventricular and renal changes in 2K-1C hypertensive rats. Sci Rep 2022;12(1):9289. doi:10.1038/s41598-022-13513-6.

Babu CS, Kalaivani P, Ranju V, Sathiya S, Anbarasi C, Mahadevan MV, et al. A polyherbal Siddha medicine, alleviates hypertension via AT1R and eNOS signaling pathway in 2K1C hypertensive rats. Exp Biol Med 2014;239(6):758-69. doi:10.1177/1535370214525317.

Bunbupha S, Apaijit K, Potue P, Maneesai P, Pakdeechote P. Hesperidin inhibits L-NAME-induced vascular and renal alterations in rats by suppressing the renin-angiotensin system, transforming growth factor-β1, and oxidative stress. Clin Exp Pharmacol Physiol 2021;48(3):412-21. doi:10.1111/1440-1681.13438.

Valles P, Wysocki J, Batlle D. Angiotensin II and renal tubular ion transport. Sci World J 2005;5:680-90. doi:10.1100/tsw.2005.92.

Yang R, Smolders I, Dupont AG. Blood pressure and renal hemodynamic effects of angiotensin fragments. Hypertens Res 2011;34(6):674-83. doi:10.1038/hr.2011.24.

Guo K, Lan CZ, Yu TT, Huang LL, Wang XH, Pan C, et al. Effects of Xin-Ji-Er-Kang formula on 2K1C-induced hypertension and cardiovascular remodeling in rats. J Ethnopharmacol 2014;155(2):1227-35. doi:10.1016/j.jep.2014.07.006.

Maneesai P, Chaihongsa N, Iampanichakul M, Meephat S, Prasatthong P, Bunbupha S, et al. Clitoria ternatea (Linn.) flower extract attenuates vascular dysfunction and cardiac hypertrophy via modulation of Ang II/AT1R/TGF‐β1 cascade in hypertensive rats. J Sci Food Agric 2022;102(6):2253-61. doi:10.1002/jsfa.11563.

Cavanagh E, Ferder M, Inserra F, Ferder L. Angiotensin II, mitochondria, cytoskeletal, and extracellular matrix connections: an integrating viewpoint. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;296(3):H550-8. doi:10.1152/ajpheart.01176.2008.

Mitra AK, Gao L, Zucker IH. Angiotensin II-induced upregulation of AT(1) receptor expression: sequential activation of NF-kappaB and Elk-1 in neurons. Am J Physiol Cell Physiol 2010;299(3):C561-9. doi:10.1152/ajpcell.00127.2010.

Wunpathe C, Potue P, Maneesai P, Bunbupha S, Prachaney P, Kukongviriyapan U, et al. Hesperidin suppresses renin-angiotensin system mediated NOX2 over-expression and sympathoexcitation in 2K-1C hypertensive rats. Am J Chin Med 2018;46(4):751-67. doi:10.1142/S0192415X18500398.

Khattab M, Ahmad M, Al-Shabanah OA, Raza M. Effects of losartan on blood pressure, oxidative stress, and nitrate/nitrite levels in the nitric oxide deficient hypertensive rats. Recep Channels 2004;10(5-6):147–57. doi:10.3109/10606820490936141.

Vajic UJ, Mihailovic-Stanojevic N, Karanovic D, Zivotic M, Ivanov M, Jovovic D, et al. Urtica dioica L. leaf extract dose-dependently modulates oxidative stress in the kidney and exerts anti-fibrotic and anti-inflammatory properties by the molecular mechanisms independent of NRF-2 signalization mirroring the effects of losartan in SHR. Int J Mol Sci 2024;25(24):13272. doi:10.3390/ijms252413272.