การค้นหาและออกแบบสารอนุพันธ์แซนโทนเป็นสารยับยั้งเอนไซม์ InhA เพื่อใช้เป็นสารต้านวัณโรคด้วยการคัดสรรเสมือนจริงและการจำลองพลวัตเชิงโมเลกุล
Article Sidebar
Main Article Content
บทคัดย่อ
งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อค้นหาสารต้านวัณโรคชนิดใหม่จากสารอนุพันธ์แซนโทนที่สามารถยับยั้งการทำงานของ InhA ได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยได้รวบรวมโครงสร้างทางเคมีของสารกลุ่มแซนโทนจำนวน 19,856 โครงสร้างจากฐานข้อมูล PubChem เพื่อนำมาทำการคัดสรรเสมือนจริง ซึ่งคัดเลือกสารประกอบกลุ่มแซนโทน 3 โครงสร้างที่มีศักยภาพ โดยสามารถเกิดอันตรกิริยาที่สำคัญและมีพลังงานการจับกับเอนไซม์ InhA เมื่อนำมาศึกษารูปแบบการจับตัวและอันตรกิริยาสำคัญภายในโพรงการจับของเอนไซม์ InhA โดยใช้วิธีการจำลองพลวัตเชิงโมเลกุล ผลการศึกษาพบว่า หมู่ไฮดรอกซิลที่ติดกับโครงสร้างของแซนโทนมีบทบาทสำคัญในการสร้างพันธะไฮโดรเจนกับกรดอะมิโน Tyr158 และโคแฟกเตอร์ NADH ซึ่งช่วยเสริมฤทธิ์ในการยับยั้ง InhA ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น นอกจากนี้ สารหมายเลข 1 ยังแสดงอันตรกิริยาแบบไฮโดรโฟบิกกับกรดอะมิโนที่มีสมบัติไฮโดรโฟบิกในโพรงการจับของ InhA ได้แก่ Phe149, Met155, Pro156, Ala157, Pro193, Met199 และ Leu218 จากผลการศึกษาดังกล่าว ได้มีการออกแบบสารยับยั้ง InhA ตัวใหม่อย่างมีเหตุผลโดยใช้สารหมายเลข 1 เป็นแม่แบบ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้น ผลการศึกษาในงานวิจัยนี้สามารถให้ข้อมูลเชิงโครงสร้างที่มีคุณค่าในระดับโมเลกุล และนำไปสู่การพัฒนาสารต้านวัณโรคชนิดใหม่ที่มีศักยภาพในอนาคต
Article Details
อนุญาตภายใต้เงื่อนไข Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
บทความที่ได้รับการตีพิมพ์เป็นลิขสิทธิ์ของ วารสารวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี
ข้อความที่ปรากฏในบทความแต่ละเรื่องในวารสารวิชาการเล่มนี้เป็นความคิดเห็นส่วนตัวของผู้เขียนแต่ละท่านไม่เกี่ยวข้องกับมหาวิทยาลัยอุบลราชธานี และคณาจารย์ท่านอื่นๆในมหาวิทยาลัยฯ แต่อย่างใด ความรับผิดชอบองค์ประกอบทั้งหมดของบทความแต่ละเรื่องเป็นของผู้เขียนแต่ละท่าน หากมีความผิดพลาดใดๆ ผู้เขียนแต่ละท่านจะรับผิดชอบบทความของตนเองแต่ผู้เดียว
เอกสารอ้างอิง
World Health Organization. 2024. Global Tuberculosis Report 2024. https://www.who.int/publications/i/item/9789240101531. Accessed 10 January 2025.
Barry, C.E., Slayden, R.A. and Mdluli, K. 1998. Mechanisms of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Drug Resistance Updates. 1(2): 128-134.
Tiberi, S. and et al. 2018. New drugs and perspectives for new anti-tuberculosis regimens. Pulmonology. 24(2): 86-98.
Saint-Joanis, B. and et al. 1999. Use of site-directed mutagenesis to probe the structure, function and isoniazid activation of the catalase/peroxidase, KatG, from Mycobacterium tuberculosis. Biochemical Journal. 338: 753-760.
Parikh, S. and et al. 1999. Roles of tyrosine 158 and lysine 165 in the catalytic mechanism of InhA, the Enoyl-ACP reductase from Mycobacterium tuberculosis. Biochemistry. 38(41): 13623-13634.
Lei, B., Wei, C.J. and Tu, S.C. 2000. Action mechanism of antitubercular isoniazid: Activation by Mycobacterium tuberculosis KatG, isolation, and characterization of InhA inhiitor. Journal of Biological Chemistry. 275(4): 2520-2526.
Marrakchi, H., Laneelle, G. and Quemard, A.K. 2000. InhA, a target of the antituberculous drug isoniazid, is involved in a mycobacterial fatty acid elongation system, FAS-II. Microbiology. 146(2): 289-296.
World Health Organization. 2009. Global Tuberculosis Control 2009 - Epidemiology, Strategy, Financing. https://reliefweb.int/report/world/global-tuberculosis-control-2009-epidemiology-strategy-financing. Accessed 10 January 2025.
Banerjee, A. and et al. 1994. inhA, a gene encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis. Science. 263(5144): 227-230.
Dessen, A. and et al. 1995. Crystal structure and function of the isoniazid target of Mycobacterium tuberculosis. Science. 267(5204): 1638-1641.
Rouse, D.A. and et al. 1995. Characterization of the katG and inhA genes of isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 39(11): 2472-2477.
Bertrand, T. and et al. 2004. Crystal structure of Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase Journal of Biological Chemistry. 279(37): 38991-38999.
Zhao, X. and et al. 2006. Hydrogen peroxide-mediated isoniazid activation catalyzed by Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase (KatG) and its S315T mutant. Biochemistry. 45(13): 4131-4140.
He, X. and et al. 2006. Pyrrolidine carboxamides as a novel class of inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Medicinal Chemistry. 49(21): 6308-6323.
He, X., Alian, A. and Ortiz de Montellano, P.R. 2007. Inhibition of the Mycobacterium tuberculosis enoyl acyl carrier protein reductase InhA by arylamides. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15(21): 6649-6658.
Kumar, A. and Siddiqi, M.I. 2008. CoMFA based de novo design of pyrrolidine carboxamides as inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Molecular Modeling. 14(10): 923-935.
Lu, X.Y. and et al. 2009. Discovery of potential new InhA direct inhibitors based on pharmacophoreand 3D-QSAR analysis followed by in silico screening. European Journal of Medicinal Chemistry. 44(9): 3718-3730.
Duca, G. and et al. 2019. Tryptanthrin analogues as inhibitors of enoyl-acyl carrier protein reductase: Activity against Mycobacterium tuberculosis, toxicity, modeling of enzyme binding. Current Topics in Medicinal Chemistry. 19(8): 609-619.
Boyne, M.E. and et al. 2007. Targeting fatty acid biosynthesis for the development of novel chemotherapeutics against Mycobacterium tuberculosis: Evaluation of A-ring-modified diphenyl ethers as high-affinity InhA inhibitors. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51(10): 3562-3567.
Rozwarski, D.A. and et al. 1999. Crystal structure of the Mycobacterium tuberculosis enoyl-ACP reductase, InhA, in complex with NAD+ and a C16 fatty acyl substrate. Journal of Biological Chemistry. 274(22): 15582-15589.
Oliveira, J.S. and et al. 2006. Crystallographic and pre-steady-state kinetics studies on binding of NADH to wild-type and isoniazid-resistant enoyl-ACP (CoA) reductase enzymes from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Molecular Biology. 359(3): 646-666.
Dias, M.V.B. and et al. 2007. Crystallographic studies on the binding of isonicotinyl-NAD adduct to wild-type and isoniazid resistant 2-trans-enoyl-ACP (CoA) reductase from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Structural Biology. 159(3): 369-380.
Suksamrarn, S. and et al. 2003. Antimycobacterial activity of prenylated xanthones from the fruits of Garcinia mangostana. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 51(7): 857-859.
Sudta, P. and et al. 2013. Potent activity against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis of alpha-mangostin analogs. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 61(2): 194-203.
Lyne, P.D., Lamb, M.L. and Saeh, J.C. 2006. Accurate prediction of the relative potencies of members of a series of kinase inhibitors using molecular docking and MM-GBSA scoring. Journal of Medicinal Chemistry. 49(16): 4805-4808.
Rasheed, A., Ashok Kumar, C.K. and Sravanthi, V.V.N.S.S. 2008. Cyclodextrins as drug carrier molecule: A review. Scientia Pharmaceutica. 76(4): 567-598.
Kumar, A. and et al. 2009. Knowledge based identification of potent antitubercular compounds using structure based virtual screening and structure interaction fingerprints. Journal of Chemical Information and Modeling. 49(1): 35-42.
Punkvang, A. and et al. 2010. Elucidating drug-enzyme interactions and their structural basis for improving the affinity and potency of isoniazid and its derivatives based on computer modeling approaches. Molecules. 15(4): 2791-2813.
Hou, T. and et al. 2011. Assessing the performance of the MM/PBSA and MM/GBSA methods. 1. The accuracy of binding free energy calculations based on molecular dynamics simulations. Journal of Chemical Information and Modeling. 51(1): 69-82.
Wang, S. and et al. 2012. Design, synthesis and structure-activity relationships of new triazole derivatives containing N-substituted phenoxypropylamino side chains. European Journal of Medicinal Chemistry. 53: 292-299.
Kim, S. and et al. 2021. PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces. Nucleic Acids Research. 49: D1388-D1395.
Daina, A., Michielin, O. and Zoete, V. 2017. SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports. 7: 42717.
Manjunatha, U.H. and et al. 2015. Direct inhibitors of InhA are active against Mycobacterium tuberculosis. Science Translational Medicine. 7(269): 269ra3.
Thongdee, P. and et al. 2022. Virtual screening identifies novel and potent inhibitors of Mycobacterium tuberculosis PknB with antibacterial activity. Journal of Chemical Information and Modeling. 62(24): 6508-6518.
